Кристофер Мастерсон родился на острове Лонг-Айленд. Младший брат актера Дэнни Мастерсона, с которым они владеют ресторанным бизнесом. Объединяют братьев и религиозные предпочтения – оба они практикуют саентологию. В 1993-м Кристофер сыграл небольшую роль в картине «Бетховен 2». Кристофер известен по роли Фрэнсиса в сериале «Малкольм в центре внимания», также снялся в ряде других фильмов: «Очень страшное кино 2», «Американская история Х», «Ловец солнца». Рассматривался в качестве одного из основных кандидатов на роль Уилла Тернера в франшизе «Пираты Карибского моря», в дальнейшем роль досталась Орландо Блуму.